Composition nutritive

专利摘要:

公开号:WO1990011024A1
申请号:PCT/JP1989/000651
申请日:1989-06-29
公开日:1990-10-04
发明作者:Takahiro Hara；Tadayasu Furukawa
申请人:Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.；
IPC主号:A61K38-00

专利说明:
[0001] 明
[0002] 宋 成 物
[0003] 技術分野
[0004] 本発明は、 哺乳動物のための栄養組成物、 さらに詳しく は、 Lーグ ルタ ミ ル一 L一グルタ ミ ンを含有してなる栄養組成物に関する。
[0005] 背景技術
[0006] 生命活動を営むためにヒ ト及びその他の哺乳動物は、 日常的にタ ン パク質の摂取を必要とする。 タ ンパク質は消化管系においてァミ ノ酸 に転嫁され、 成長、 生育、 繁殖及び同化作用などのために生体内で利 細組 1
[0007] 用される。
[0008] ところが、 消化管の機能が低下している手術後および拒食症、 飢餓 などによる栄養失調状態下においては、 栄養補給が必要であるにもか かわらず、 通常の食物の形での栄養摂取が困難な場合が多い。 また、 激しい筋肉労働や運動の途中もしく はその後なども、 代謝機能がこう 進し、 汗による窒素の消失が著しいので栄養補給が必要である。 この ような場合、 消化管になるべく負担をかけずに吸収しやすい形で多量 のタ ンパク質ゃァミ ノ酸を摂取する必要がある。
[0009] 従来用いられる栄養補給の方法は、 ァミ ノ酸の形での静脈注射及び 点滴、 ならびに肉エキス、 カゼイ ン、 卵白などの良質タ ンパク質、 あ るいはァミ ノ酸、 ぺプチ ドなどを舍有する栄養組成物を経口、 経腸的 に投与する方法などである。
[0010] しかしながら、 アミ ノ酸の種類によっては、 溶解度の低さ、 不安定 さなどにより、 その使用が制約されているものもある。 特に、 Lーグ ルタ ミ ンは、 手術後の異化状態時の患者では、 筋肉中の L一グルタ ミ ンの低下が顕著であることから、 その補給の必要性が指摘されている < しかし、 L一グルタ ミ ンは溶液状態では不安定であり、 また熱安定性 も低いため、 加熱滅菌して調製された公知の栄養組成物中には、 L - グルタ ミ ンそのものを舍有させることができない。 溶液状態では不安定な L一グルタ ミ ンを哺乳動物のための栄養組成 物として供給するために、 L _グルタ ミ ンをジペプチ ド化し、 一 L ーァスパルチルー L一グルタ ミ ンの形で含有させた栄養組成物 （特開 昭 62- 151156)、 グリ シルー L一グルタ ミ ンの形で含有させた栄養組成 物 （特開昭 56-140923)などが知られている。
[0011] また、 ク リニカル ' サイ エンス （C l i n i ca l Sc i ence) 75 ， 463 (1988) には、 Lーァラニル一 L—グルタ ミ ンについて、 その血しょう中での 挙動や臓器への取り込みなどについての報告がある。
[0012] 一 L—ァスノ、。ルチル一 L一グルタ ミ ンゃグリ シル一 L—グルタ ミ ンを含有させた栄養組成物は、 L一グルタ ミ ンの不安定性をかなり改 良してはいるものの、 滅菌条件下での安定性や、 生体内における吸収， 利用効率など、 まだまだ改善されなければならない点が多い。
[0013] さらに L—グルタ ミ ンのかわりに L一グルタ ミ ン含有ジぺプチ ドを 含有させた栄養組成物を摂取する場合、 生体内でこれらのジぺプチ ド がァミ ノ酸に加水分解される必要がある。 従来用いられているジぺプ チ ドは、 L—グルタ ミ ンの熱に対する不安定性などは改良しているも のの、 生体内における吸収、 利用効率の点においては、 充分であると はいえなかった。
[0014] 発明の開示
[0015] 本発明者は、 従来用いられている L一グルタ ミ ン含有ジぺプチ ドの かわりに、 L一グルタ ミルー L一グルタ ミ ンを用いることで、 従来の 栄養組成物に比べて、 生体内におけるジペプチ ドの吸収、 利用効率な どを改善できることを見出し、 本発明を完成した。
[0016] 本発明は、 Lーグルタ ミ ル一 L—グルタ ミ ンを舍有してなる栄養組 成物を提供する。
[0017] 以下に本発明を詳細に説明する。
[0018] L -グルタ ミ ル— L一グルタ ミ ンを含有してなる栄養組成物は、 主 として経口あるいは経腸用栄養組成物として使用される。 経口投与する場合には、 栄養的バラ ンスを整えるため、 易消化性の 含水炭素、 脂質、 ビタ ミ ン類、 ミ ネラル類などの栄養性添加物や、 ま た経口投与時の風味を一層よくするため、 戯味料、 甘味料、 香料、 色 素などの呈味、 矯臭剤及び外観改善剤などを配合することができる。 具体的な栄養性添加物の例としては、 例えば澱粉、 デキス ト リ ン、 ブ ドウ糖、 麦芽糖、 乳糖、 脱脂乳、 卵黄粉末、 卵黄油、 麦芽抽出物、 中 鎖脂肪酸、 ビタ ミ ン A、 チア ミ ン、 リ ボフ ラ ビン、 ピ リ ドキ シ ン、 ナ ィ ァシン、 ノ、。ン ト テ ン酸、 シァノ コノ ラ ミ ン、 L ーァス コ ルビン酸、 " 一 トコフ エ ノ ール、 食塩、 塩化力 リ ゥム、 塩化力ルシゥ ム、 乳酸鉄 などが例示される。
[0019] 以上の各成分は、 混合、 加水、 分散され、 ド リ ンク状、 ペース ト状 で防湿性袋、 瓶、 缶などに密封して加熱滅菌後、 保存または流通され 使用される。 また、 各成分をよく混合した後、 粉末状態で保存、 流通 させ、 用時に加水、 分散することもできる。 この際、 Lーグルタ ミ ル 一 L一グルタ ミ ンは、 熱安定性が高く、 かつ溶液状態で長期間安定で あることから、 加熱調理、 滅菌処理などの操作を自在に用いることが できる。
[0020] グルタ ミ ンを補給する上で好ま しい栄養組成物の一例を挙げると、 L―グルタ ミ ルー L 一グルタ ミ ン 0. 0005〜 30重量％が、 了 ミ ノ酸ある いはタ ンパク質の加水分解物、 及び上記の栄養性添加物などと共に含 まれているもの （例えば、 ァミ ノ酸輸液、 栄養補給用経口栄養剤、 ゼ リー状などの栄養製剤など） である。
[0021] Lーグルタ ミ ル一 L—グルタ ミ ンを舍有してなるァ ミ ノ酸輸液の組 成としては、 具体的には下記のような組成があげられる。単位は、 mg Z ^である。
[0022] L 一イ ソ ロ イ シ ン 160 - 1070
[0023] L 一 口 イ シン 180— 1720
[0024] L一 リ ジ ン ♦塩酸塩 180 - 2400 L一フ エ二ルァラニン 130-1400
[0025] L一メ チォニ ン 50-1200
[0026] Lース レオニン 80-720
[0027] L一 ト リ ブ ト フ ァ ン 30-350
[0028] Lーバリ ン 70-1130
[0029] L—アルギニン ·塩酸塩 120-1500
[0030] L一 ヒスチジン ♦塩酸塩 50-900
[0031] グリ シン 200-2500
[0032] Lーァラ ニン 70-1130
[0033] L—了スパラギン酸 ♦ N a 0-1300
[0034] L一 システィ ン 0-150
[0035] L—グルタ ミ ン酸♦ N a 0-1300
[0036] L一グルタ ミ ル一 L—グルタ ミ ン 1-5000
[0037] L一プロ リ ン 90 - 1080
[0038] Lーセ リ ン 60-820
[0039] Lーチロ シン 3 - 90
[0040] L—グルタ ミ ル一 L一グルタ ミ ンには、 "型と 7"型があるが、 好ま しく は r型が用いられる。
[0041] r一 L一グルタ ミ ル一 L一グルタ ミ ンは、 L一グルタ ミ ンに比べて 熱安定性が高いばかりでなく、 r一グルタ ミ ル一 ト ラ ンスフ ヱ ラ ーゼ 及び r—グルタ ミ ルー シクロ ト ラ ンスフ ェ ラ 一ゼ 〔ジャ ーナル . 才ブ ♦ ノ ィ ォ ロ ジカル ' ケ ミ ス ト リ イ （ J . Biol. Chem. ) vol. 253 No.6, P1799-1806, (1978)3 の有効な基質であることから、 生体内で有効利 用されることが推察される。
[0042] L一グルタ ミ ルー L一グルタ ミ ンを栄養組成物として使用する場合. 生体内で了ミ ノ酸まで加水分解される必要がある。
[0043] Matthewsら、 Adibi らは、 ジ及びト リペプチ ドからのア ミ ノ酸吸収 速度は、 同一組成のァ ミ ノ酸混合物からの吸収速度よりも速いことを 報告している 〔ガッ ト （Gut)， vol. 9, P425, (1968). ク リニカル * リ サーチ（Clinical Research), vol. 16, 卩 446 (1968) 〕 。 また、 上述 のように、 生体内には r—グルタ ミ ルー ト ラ ンスフヱラーゼ及びァ一 グルタ ミ ル一シクロ ト ラ ンスフヱラーゼが存在しており、 r— Lーグ ルタ ミ ルー L一グルタ ミ ンはその有効な基質なので、 生体内で容易に 加水分解され生体に吸収されると考えられる。 従って r一 L一グルタ ミ ルー L一グルタ ミ ンは、 急速な栄養補給を必要とする生理的または 病的状態、 例えば激しい筋肉労働、 運動などの後の体力消耗時または 手術後など早期体力回復が必要な場合のための即効的栄養補給剤とし ても使用できると考えられる。
[0044] 以下に、 r一 L一グルタ ミ ル _ L一グルタ ミ ンおよび種々の Lーグ ルタ ミ ン舍有ジペプチ ドのヒ トおよびマウス血しょう中での消長 （モ デル系） 、 τーグルタ ミ ルー ト ラ ンスフ ヱ ラ ーゼ （ r一 G T P ) 存在 下における安定性、 マウスに投与したときの血中消長ならびに臓器の グルタ ミ ンレベルに及ぼす影響について説明する。
[0045] (1) ヒ ト血しょ う中におけるジぺプチ ドの加水分解
[0046] ヒ トから採取、 調製した血しょ う 0.7 5 m£に 1 O mMになるよう に、 下記第 1表に示したジぺプチ ドをそれぞれ加え、 3 7でで 3 0 分反応させた。 反応終了後のジぺプチ ドの残存率を第 1表に示す。
[0047] 第 1 表 ジぺプチ ド 残存率（％)
[0048] 一 Lーグ レタ ミ レー 9 9
[0049] L一グルタ ミ ン
[0050] L一ァラニルー 7 4
[0051] Lーグ Jレタ ミ ン
[0052] グリ シル一 8 4
[0053] L一グ ·>レタ ミ ン
[0054] Lーァスノヽ。ルチル 5 8
[0055] L一グルタ ミ ン 従来用いられているジぺプチ ドに比べて、 r一 L一グルタ ミ ルー L一グルタ ミ ンは、 ヒ ト血しよ う中ではほとんど分解を受けず、 髙 ァ Lし， L
[0056] 安定性を示した。
[0057] (2) r— G T P ( r—Glutamyltransferase)によるジペプチ ドの加 水分解
[0058] T r i s— H C ^緩ルン衝液 （ 5 0 τηΜ ρ Η 7.0 ) に上記第 1表に 示したジぺプチ ド 5 mMをそれぞれ溶解し、 ブタ腎臓から調製した r - G T Pを加え、 3 7でで 1 2 0分反応させた。 r一 L一グルタ ミ ルー L―グルタ ミ ンはほぼ 1 0 0 %分解を受けるのに対して、 そ の他のジペプチ ドは、 全く分解を受けなかった。
[0059] (3) マウス血しょう中におけるジぺプチ ドの加水分解
[0060] C3HZHeマウス （ 6週齢、 雄マウス、 体重 2 0 g ) から採取、 調 製した血しょう 0.0 5 mlに 3. 1 3 mMになるように、 下記第 2表に示 したジペプチ ドをそれぞれ加え、 3 7 °Cで各 2, 5， 10， 20分間反応 させた。 反応終了後のジペプチ ドの残存率を第 2表に示す。 なお一 実験区マウス 5匹を使用し、 結果は各平均値で表示した。
[0061] 第 2 表 残 存 率 （％)
[0062] ジぺプチ ド
[0063] 10 20 (分）
[0064] Ύ グルタ
[0065] グル夕 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0
[0066] L 二ルー
[0067] グル夕 ミ ン 8 7 6 2 2 4 1 1 従来用いられているジぺプチ ドに比べて、 r一 L一グルタ ミ ルー L一グルタ ミ ンは、 マウス血しょ う中で全く分解を受けず、 高安定 性を示した。
[0068] (4) マウスにおける投与ジぺプチ ドの血中消長
[0069] C3HZHeマウス （ 6週齢、 雄マウス、 体重 2 0 g ) の尾静脈より、 体重 1 kg当り 250〃 mo 1 eの r 一 L一グルタ ミ ル一 L一グルタ ミ ンま たは L—ァラニルー L一グルタ ミ ンを投与し、 経時的に採血した。 血中のジぺプチ ドおよびグルタ ミ ン濃度の経時的変化を、 第 1図に 示した。 なお一実験区にマウ ス 5匹を使用し、 結果は平均値土平均 標準誤差で表示した。
[0070] L一ァラニルー L一グルタ ミ ンは投与後極めて速やかに消失し、 これにともない血中への急激なグルタ ミ ン放出が観察されたが、 一 方ァー L一グルタ ミ ルー L一グルタ ミ ン投与群では該ジぺプチ ドの 消失とグルタ ミ ンの出現は緩やかであり、 両ジぺプチ ドの血中消長 には大きな差異のあることがわかった。
[0071] (5) 投与ジぺプチ ドの腎臓グルタ ミ ンレベルに及ぼす影響
[0072] C3HZ Heマウス （ 6週齡、 雄マウス、 体重 2 0 g ) の尾静脈より、 体重 1 kg当り 250 mo 1 eのァ ー L一グルタ ミ ンー L一グルタ ミ ンま たは Lーァラニン一 L—グルタ ミ ンを投与し、 2 0分後に腎臓を摘 出した。 該臓器中のグルタ ミ ンレベルをジぺプチ ド投与前のそれと 比較し、 第 3表に示した。 なお一実験区にマウス 5匹を使用し、 結 果は平均値士平均標準誤差で表示した。 r _ L一グルタ ミ ルー L一 グルタ ミ ン投与群は有意に高い腎臓グルタ ミ ン レベルを示し、 該ジ ぺプチ ドの腎臓への取り込みとそこでの有効利用が示唆される。
[0073] 第 3 表 ジぺプチ ド グルタ ミ ン濃度 （ w mo l eZ g 湿重量） 投与前 1. 0 7 ± 0. 0 8
[0074] r— L一グルタ ミ レ
[0075] L一グルタ ミ ン 1. 5 7 ± 0. 1 2
[0076] L一ァラニルー
[0077] L一グルタ ミ ン 1· 1 4 ± 0. 0 9 このよ う に r— L一グルタ ミ ル一 L—グルタ ミ ンは他のジぺプチ ド と比較し、 血しよ う中ではほとんど分解を受けず、 r 一 G T Pによつ て特異的に分解されるという特徵をもっている。 r 一 G T Pは、 腎臓. 小腸、 肝臓など生体組織中に広く分布しており、 r 一 L一グルタ ミ ル — L—グルタ ミ ンを血中に投与した場合は、 従来の L一グルタ ミ ン含 有ジぺプチ ドと異なり、 血中で分解を受けることなく、 腎臓や肝臓で 利用され得る。 一方、 τ 一 L一グルタ ミ ルー L _グルタ ミ ンを経口的 に投与した場合は、 小腸上皮細胞のァー G T Pにより分解を受け、 腸 で有効に利用され得るものと考えられる。
[0078] 溶液状態の L—グルタ ミ ン （例えば、 1 0 m M ： p H 6. 5 ) は、 1 1 0 、 6 0分の滅菌条件下で 6 0 %が分解されるが、 ァ一 Lーグ ルタ ミルー L—グルタ ミ ンは、 全く分解されなかった （第 4表） 。 ま た、 4 0 、 3 0 曰保存安定性試験で、 溶液状態の L一グルタ ミ ンは 2 9 %が分解されるが、 τ 一 L 一グルタ ミル一 L—グルタ ミ ンは全く 分解されなかった （第 5表） 。 このように、 ァ一 L—グルタ ミ ル一 L 一グルタ ミ ンは、 熱に対しても高安定性を示した。
[0079] 第 4 表 滅菌後の残存率
[0080] (%)
[0081] r 一 L—グルタ ミ レー L一グルタ ミ ン 1 0 0
[0082] L -グルタ ミ ン 4 0 第 5 表
[0083] 40 t：、 30日後
[0084] の残存率（％)
[0085] r— L一グルタ ミ ル一 L—グルタ ミ ン 1 0 0
[0086] L—グルタ ミ ン 7 1 図面の簡単な説明
[0087] 第 1図は、 r 一 L _グルタ ミ ル一 L—グルタ ミ ンまたは L _ァラニ ルー L一グルタ ミ ンを投与したマウスの尾静脈から経時的に採血した 血中のジぺプチ ドおよびグルタ ミ ン濃度の経時的変化を示す。 実線 ( —— ) は r 一 L _グルタ ミ ルー L一グルタ ミ ンを、 破線 （ . . ... ) は L—ァラニルー L—グルタ ミ ンをそれぞれ示す。
[0088] 以下に本発明を実施例により具体的に説明する。
[0089] 実施例 1.
[0090] 下記に示すァ ミ ノ酸組成物に、 約 7 0 °Cの注射用蒸留水 1 リ ッ トル を加え溶解し、 N a〇 H溶液で p Hを 6. 5 に調整した。 この溶液をミ リポアフ ィ ルタ ーで戸過し、 2 0 0 m£ずつガラス瓶に充塡し、 無菌窒 素ガスを 3 0秒吹き込んだ。 密栓後、 1 1 0 ：、 6 0分間加熱滅菌し てァ ミ ノ酸輸液を調製した。
[0091] L一イ ソ ロ イ シン 4. 6 g
[0092] L一ロ イ シン 7. 7 g
[0093] L一 リ ジン .塩酸塩 5. 0 g
[0094] L—フ エ二ルァラ ニン 4. 3 g
[0095] L一メ チォニン 2. 1 g
[0096] L ース レオニン 2. 9 g
[0097] L一 ト リ プ ト フ ァ ン 1. 0 g
[0098] L一パ リ ン 4. 9 g
[0099] L一アルギニン ·塩酸塩 6. 1 g
[0100] L一ヒスチジン ♦塩酸塩 2. 6 g
[0101] グリ シ ン 3. 4 g
[0102] Lーァラ ニン 4. 6 g
[0103] L—ァスパラギン酸 · N a 0. 3 g
[0104] L一システィ ン 0. 3 g
[0105] L一グルタ ミ ン酸 · N a 0. 3 g L _グルタ ミ ル一 L グルタ ミ ン 3. 0 g
[0106] L一プロ リ ン 3. 9 g
[0107] Lーセ リ ン 2. 3 g
[0108] Lーチロ シン 0. 3 g
[0109] 実施例 2.
[0110] カゼィ ン加水分解物 1 0 g
[0111] ゼラチン 8 g
[0112] r 一 L—グルタ ミ ル _ L一グルタ デキス ト リ ン 2 0 g
[0113] 還元麦芽糖 2 0 g
[0114] 水 3 0 ン 50 ^
[0115] 上記組成を 1 0 0で、 3 0分間加熱、 分散後、 冷却することにより . ゼリ一状の栄養製剤を得た。 r _ L一グルタ ミ ルー L一グルタ ミ ンは 該滅菌条件下で安定に保持された。
[0116] 実施例 3.
[0117] カゼィ ン加水分解物 1 0 g
[0118] r _ L一グルタ ミ ル一 L一グルタ ミ ン
[0119] 2. 5 g
[0120] シク ロデキス ト リ ン 6. 3 g
[0121] イ ノ シン酸 0. 1 1
[0122] クェン酸 1 6 g
[0123] 還元麦芽糖 6. 8 g
[0124] オレンジフレーノ ー 0. 0 7 m£
[0125] 水 5 0 0 mi
[0126] 以上を緊密に混合、 分散して 1 1 0で、 6 0分間加熱滅菌後、 栄養 補給用経口栄養剤を得た。 r 一 Lーグルタ ミ ル一 L 一グルタ ミ ンは、 該滅菌条件下で安定に保持された。

权利要求:
Claims 特 許 請 求 の 範 囲
1. L—グルタ ミ ル一 L一グルタ ミ ンを含有してなる栄養組成物。
2. L—グルタ ミ ル一 L一グルタ ミ ンを 0.0005〜30重量％ 舍有してな る請求項 1記載の栄養組成物。
3. 該栄養組成物が、 哺乳動物のためのものである請求項 1または 2 記載の栄養組成物。
4. 該栄養組成物がァ ミ ノ酸輸液である請求項 1〜3記載の栄養組成物,
5. 該ァミ ノ酸輸液が下記の組成を有するァ ミ ノ酸輸液である請求項
4記載の栄養組成物。
し一イ ソ ロ イ シ ン 160-1070 (mg/^)
し一ロイ シ ン 180-1720
L— リ ジ ン ·塩酸塩 180-2400
L一フ エ二 レアラニン 130-1400
L—メ チォニン 50-1200
Lース レオニ ン 80-720
L— ト リ ブ ト フ ァ ン 30-350
L -バリ ン 70-1130
Lーァルギニン · 塩酸塩 120-1500
L一 ヒ スチジ ン · 塩酸塩 50-900
グリ シ ン 200-2500
Lーァラニ ン 70-1130
L一ァスノ、°ラギン酸 ' N a 0-1300
L一 システィ ン 0-150
L -グルタ ミ ン酸 · N a 0- 1300
L一グルタ ミ ルー L一グルタ ミ ン
1- 5000
L—プロ リ ン 90-1080
L—セ リ ン 60-820
L—チロ シ ン 3-90

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